Svaki kongenitalni razvojni poremećaj reproduktivnog sustava karakteriziran je progresivnim gubitkom zametnih stanica na spolnim žlijezdama u razvoju.
Disgeneza gonada je izraz koji se koristi za jedinstvenu podskupinu poremećaja spolnog razvoja karakteriziranih nepotpunim ili neispravnim formiranjem gonada (jajnika ili testisa) zbog strukturnih ili numeričkih anomalija spolnih kromosoma ili mutacija u genima uključenim u razvoj gonada.
Disgeneza gonada može se klasificirati ovisno o morfologiji gonada kao:
- Potpuna disgeneza gonada (CGD) – ne dolazi do razvoja gonada i, kao posljedica toga, pacijenti imaju potpuno ženski fenotip zbog nedostatka bilo kakve proizvodnje steroida u gonadama.
- Djelomična disgeneza gonada (PGD) – prisutan je Y kromosom, postoji nepotpuna determinacija testisa, a vanjske vidljive karakteristike ili osobine (fenotip) ovise o stupnju funkcije testisa.
Do disgeneze gonada dolazi ako nema i antimüllerovog hormona (AMH) i testosterona. Nedostatak testosterona rezultirat će regresijom Wolffijevih kanala; neće se razviti normalni muški unutarnji reproduktivni trakt. Odsutnost AMH omogućit će Müllerovim kanalima da se diferenciraju u jajovode i maternicu. Ukratko, ova će jedinka posjedovati unutarnje i vanjske reproduktivne karakteristike slične ženskim, bez sekundarnih spolnih karakteristika, tj. nerazvijenih spolnih organa i dvosmislenih genitalija (spolni organi koji nisu dobro oblikovani i nije jasno jesu muški ili ženski).
U normalnoj situaciji, sve stanice u pojedincu će imati 46 kromosoma od kojih je jedan X i jedan Y ili s dva X kromosoma. Međutim, ponekad se tijekom ovog kompliciranog procesa ranog kopiranja (replikacija DNK i dioba stanica) može izgubiti jedan kromosom.
Ovisno o broju i izgledu kromosoma (kariotip), disgeneza gonada se dijeli na:
- XO gonadalna disgeneza (45,XO) – Turnerov sindrom
- XX disgenezija gonada (46,XX)
- XY disgeneza gonada (46,XY) – Swyerov sindrom
- XO/XY mozaicizam (45,X/46,XY) – mješovita disgeneza gonada
- XO gonadalna disgeneza (Turnerov sindrom)
XO (45,X) gonadna disgeneza, također nazvana Turnerov sindrom, može se definirati kao kombinacija fenotipskih značajki i potpunog ili djelomičnog odsustva jednog od X kromosoma (monosomija) koja je uzrok razvoja disgeneza gonada.
U većini slučajeva, Turnerov sindrom je sporadičan događaj, a za roditelje pojedinca s Turnerovim sindromom rizik od recidiva nije povećan za sljedeće trudnoće. Rijetke iznimke mogu uključivati prisutnost uravnotežene translokacije X kromosoma kod roditelja ili gdje majka ima 45,X mozaicizam ograničen na njezine zametne stanice.
Turnerov sindrom može se dijagnosticirati postnatalno u bilo kojoj dobi. Često se dijagnosticira pri rođenju zbog problema sa srcem, neuobičajeno širokog vrata ili oticanja šaka i stopala. Međutim, također je uobičajeno da se ne dijagnosticira nekoliko godina, obično dok djevojčica ne uđe u dob puberteta/adolescencije i ne uspije se pravilno razviti (promjene povezane s pubertetom se ne događaju). U djetinjstvu nizak rast može biti pokazatelj Turnerovog sindroma.
Testom, koji se naziva kariotip ili analiza kromosoma, analizira se kromosomski sastav pojedinca. Ovo je test izbora za dijagnosticiranje Turnerovog sindroma. Rijetke iznimke mogu uključivati prisutnost uravnotežene translokacije X kromosoma kod roditelja ili gdje majka ima 45,X mozaicizam ograničen na njezine zametne stanice.
XX gonadna disgeneza
U XX gonadalnoj disgenezi, nema funkcionalnih jajnika koji bi inducirali pubertet kod inače normalne djevojčice čiji je kariotip 46,XX. S nefunkcionalnim prugastim jajnicima, ona ima niske razine estrogena (hipoestrogena) i ima visoke razine folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i luteinizirajućeg hormona (LH). Zbog nemogućnosti prugastih spolnih žlijezda da proizvode spolne hormone (i estrogene i androgene), većina sekundarnih spolnih karakteristika se ne razvija.
Uzrok stanja je često nejasan. Postoje slučajevi u kojima su zabilježene abnormalnosti FSH-receptora. Očigledno ili da se zametne stanice ne formiraju ili ne stupaju u interakciju s gonadnim grebenom (pretečom gonada) ili prolaze kroz ubrzanu atreziju (odsutnost ili zatvaranje prirodnog prolaza kroz tijelo) tako da je na kraju djetinjstva prisutna samo prugasta gonada, nesposoban izazvati pubertetske promjene. Budući da jajnici djevojčica ne proizvode značajne tjelesne promjene prije puberteta, obično nema sumnje na defekt reproduktivnog sustava sve dok pubertet ne nastupi. Zabilježeni su obiteljski slučajevi XX gonadne disgeneze.
XY gonadalna disgeneza (Swyerov sindrom)
XY gonadalna disgeneza ili Swyerov sindrom vrsta je hipogonadizma (tesisi ili ženski jajnici proizvode malo ili nimalo spolnih hormona) gdje je osoba izvana ženskog spola (iako ima XY kromosome umjesto XX) s prugastim gonadama i ako se ne liječi, neće doživjeti pubertet.
Prvi poznati korak spolne diferencijacije normalnog XY fetusa je razvoj testisa. Rane faze formiranja testisa u drugom mjesecu gestacije zahtijevaju djelovanje nekoliko gena, od kojih je jedan od najranijih i najvažnijih SRY, regija Y kromosoma koja određuje spol. Mutacije SRY odgovorne su za mnoge slučajeve Swyerovog sindroma.
Kada je takav gen defektan, indiferentne gonade ne uspijevaju se diferencirati u testise u XY (genetski muškom) fetusu. Bez testisa se ne proizvodi testosteron ili antimüllerov hormon (AMH). Bez testosterona, Wolffovi kanali (parni kanali u embriju) ne uspijevaju se razviti, tako da se ne formiraju unutarnji muški organi. Također, nedostatak testosterona znači da se ne stvara dihidrotestosteron i posljedično vanjske genitalije ne uspijevaju virilizirati, što rezultira normalnim ženskim genitalijama. Bez AMH, Müllerovi kanali razvijaju se u normalne unutarnje ženske organe (uterus, jajovodi, cerviks, vagina).
Rođena je beba koja je izvana djevojčica i normalna je u svim anatomskim aspektima osim što dijete ima nefunkcionalne prugaste gonade umjesto jajnika ili testisa. Budući da jajnici djevojčica obično ne stvaraju važne tjelesne promjene prije puberteta, defekt reproduktivnog sustava obično ostaje nesumnjiv sve dok pubertet ne nastupi kod osoba sa Swyerovim sindromom. Čini se da su normalne djevojke i općenito ih se takvima smatra.
Procjena odgođenog puberteta obično otkriva povišenje gonadotropina, što ukazuje na to da hipofiza daje signal za pubertet, ali spolne žlijezde ne reagiraju. Sljedeći koraci evaluacije obično uključuju provjeru kariotipa i snimanje zdjelice. Kariotip otkriva XY kromosome, a slika pokazuje prisutnost maternice, ali nema jajnika (prugaste spolne žlijezde obično se ne vide na većini slika). Iako kariotip XY također može ukazivati na osobu s potpunim sindromom neosjetljivosti na androgene, nepostojanje grudi te prisutnost maternice i stidnih dlaka isključuju tu mogućnost.
XO/XY mozaicizam (mješovita disgeneza gonada)
U 45,X/46,XY, većina ili cijeli Y kromosom je izgubljen u jednoj od novostvorenih stanica. Sve stanice tada napravljene od ove stanice neće imati Y kromosom. Odnosi se na prugastu gonadu s jedne strane i testise s druge strane.
Postoje mnoge kromosomske varijacije koje uzrokuju kariotip 45,X/46,XY, uključujući malformaciju (izodicentrizam) Y kromosoma, delecije Y kromosoma ili translokacije segmenata Y kromosoma. Ovi preraspodjeli Y kromosoma mogu dovesti do djelomičnog očitovanja gena (ekspresije) gena SRY što može dovesti do abnormalnih genitalija i razina testosterona.
Udružene bolesti
- sindrom potpune neosjetljivosti na androgene
- djelomične delecije X kromosoma
- lipoidna kongenitalna hiperplazija nadbubrežne žlijezde – bolest koja je posljedica poremećaja u stupnjevima sinteze steroidnih hormona iz kolesterola
- kardiorenalni sindrom – poremećaji srca i bubrega
- Denys-Drash sindrom – bolest bubrega
- Wilmovi tumori – rak bubrega
- osteoporoza – smanjena čvrstoća kostiju povezana s Turnerovim sindromom
- Perraultov sindrom – XX gonadna disgeneza + senzorineuralni gubitak sluha
Komplikacije
Disgeneza gonada povezana je s razvojem gonadoblastoma, tumora koji sadrži gnijezda zametnih stanica i stanica nalik Sertolijevim ili granuloznim stanicama. Rizik je prethodno procijenjen na do 30%. Patogeneza gonadoblastoma i njihov maligni potencijal još uvijek su prilično nejasni, ali tumor je često povezan s drugim malignim oblicima kao što su disgerminomi (vrsta tumora zametnih stanica).
Ostale uobičajene komplikacije uključuju:
- smanjena plodnost ili neplodnost
- dvosmislene genitalije
- primarna amenoreja (izostanak menstrualnog ciklusa) kod Swyerovog sindroma
- zatajenje jajnika
- spontani pobačaji
- mrtvorođena djeca
- malformirane bebe
- odgođeni pubertet
- mrežasti vrat
- uska aorta
- prugaste spolne žlijezde
Faktori rizika
- visoka razina LH
- niska razina FSH
- okolišni endokrini disruptori – kemikalije koje mogu ometati endokrine (ili hormonske) sustave
Utjecaj na plodnost
Disgenezu gonada karakterizira nepotpuno ili neispravno formiranje gonada (jajnika ili testisa) gdje uvijek nema ili je manjak jajnika, male maternice i nespuštenih testisa kod muškaraca u nekim oblicima. Kao rezultat toga, često se vidi neplodnost. Žene ne proizvode vlastite jajne stanice (nemaju jajnike), ali imaju maternicu i moguće je roditi nakon tretmana potpomognute oplodnje (ART) za te pacijentice. Dodatno, samo 2% pacijenata s Turnerovim sindromom ima prirodnu trudnoću, s visokim stopama pobačaja, mrtvorođenih i malformiranih beba.
Muškarci imaju nezrele sjemene tubule u kojima se stvaraju spermatozoidi. Stoga muškarci s disgenezom gonada imaju ograničen broj nediferenciranih muških zametnih stanica (spermatogonija), ako ih imaju, koje se mogu koristiti u ART liječenju neplodnosti.
Prevencija
Ne postoji primarna prevencija koja bi spriječila disgenezu gonada. Poremećaji se javljaju nasumično i nisu naslijeđeni. Mogu se prenatalno dijagnosticirati amniocentezom ili uzorkovanjem korionskih resica, osim mješovite gonadne disgeneze koju je vrlo teško prenatalno dijagnosticirati. Iako rizik od recidiva nije povećan, genetsko savjetovanje često se preporučuje obiteljima koje su imale trudnoću ili dijete s disgenezom gonada. Obično se fetusi s Turnerovim sindromom mogu identificirati abnormalnim ultrazvučnim nalazima (tj. defekt srca, abnormalnost bubrega, cistični higrom, ascites).
Simptomi gonadalne disgeneze
Gubitak zametnih stanica na gonadama u razvoju embrija dovodi do ekstremno hipoplastičnih (nerazvijenih) i nefunkcionalnih gonada koje se uglavnom sastoje od vlaknastog tkiva, otuda naziv prugaste gonade – tj. oblik aplazije u kojem je jajnik zamijenjen nefunkcionalnim tkivom. Popratni hormonski neuspjeh također sprječava razvoj sekundarnih spolnih karakteristika kod oba spola, što rezultira spolno infantilnim izgledom žene i neplodnošću.
Sekundarne spolne karakteristike koje su zahvaćene kod pacijenata s disgenezom gonada uključuju:
Kod žena:
- povećanje grudi i podizanje bradavica
- rast dlaka na tijelu, najizraženije ispod pazuha i stidne dlake
- veći razvoj bedrenih mišića iza bedrene kosti, a ne ispred nje
- proširenje kukova; niži omjer struka i bokova nego kod odraslih muškaraca
- manje šake i stopala
- laktovi koji su hiperekstendirani 5-8° više nego kod odraslih muškaraca
- okruglije lice
- manji struk
- nadlaktice u prosjeku približno 2 cm duže za određenu visinu
- promijenjena distribucija težine i masti; više potkožnog masnog tkiva i masnih naslaga, uglavnom oko stražnjice, bedara i bokova
- male usne (unutarnje usne vulve) mogu postati istaknutije i promijeniti boju
Kod muškaraca:
- rast dlaka na tijelu (ispod pazuha, abdomena, prsa i stidne dlake) i dlake na licu
- krupniji rast
- povećanje grkljana (adamova jabučica) i produbljivanje glasa
- teža struktura lubanje i kostiju
- povećanje mišićne mase i snage
- veće šake, stopala i nos od žena i muškaraca u pretpubertetu
- četvrtasto lice
- mali struk, ali širi nego kod žena
- širenje ramena i prsa; ramena šira od kukova
- pojačano lučenje lojnih i znojnih žlijezda, često uzrokujući akne i neugodan miris tijela
- ogrubljenje ili krutost teksture kože zbog manje potkožnog masnog tkiva
- povećanje (rast) penisa
Liječenje gonadalne disgeneze
Psihološka podrška
Psihološka podrška trebala bi biti od pomoći oboljelima i njihovim obiteljima za lakše suočavanje s bolešću.
Farmakoterapija
Hormonska nadomjesna terapija (HNL)
Nakon dijagnoze disgeneze gonada, tipično se započinje s terapijom estrogenom i progesteronom, čime se potiče razvoj normalnih ženskih spolnih obilježja i sprječavaju kardiovaskularne komplikacije i osteoporoza. Injekcije ljudskog hormona rasta tijekom djetinjstva mogu povećati visinu odrasle osobe. Estrogenska nadomjesna terapija može pospješiti razvoj grudi i kukova. Estrogenska terapija ne čini ženu s nefunkcionalnim jajnicima plodnom, ali ima važnu ulogu u potpomognutoj oplodnji; zdravlje maternice mora se održavati estrogenom ako žena s Turnerovim sindromom koja ispunjava uvjete želi koristiti IVF (koristi donirane jajne stanice).
Bolesnici s mješovitom disgenezom gonada primaju hormonsku nadomjesnu terapiju ovisno o spolu. Muškarci trebaju liječenje ovisno o stupnju insuficijencije testisa.
Kirurška terapija
Gonadektomija
Kako bi se spriječio razvoj maligne bolesti u bolesnika s XY gonadalnom disgenezom, obično se preporučuje gonadektomija.
Kod mješovite gonadne disgeneze odluka o određivanju spola ovisi o anatomskim nalazima, pa će se razlikovati od djeteta do djeteta. U većini slučajeva potrebna je korektivna operacija jer se dvije spolne žlijezde ne podudaraju. Ako dijete odgajate kao muško, ženske duktalne strukture na suprotnoj strani trebale bi biti uklonjene. Ako dijete odgajate kao žensko, jer je falus malen i velika je vjerojatnost da bi bolje funkcioniralo kao žensko, onda bi testis trebalo odstraniti.
Potpomognuta oplodnja
Tehnologija potpomognute oplodnje (ART) je tehnologija koja se koristi za postizanje trudnoće u postupcima kao što su lijekovi za neplodnost, umjetna oplodnja, in vitro oplodnja i surogat majčinstvo.
Gonadna disfunkcija kod žena s gonadalnom disgenezom smatra se glavnom indikacijom za donaciju jajnih stanica zbog nedostatka vlastitih jajnika. Druga opcija za one žene koje ne mogu proizvesti vlastite jajne stanice je surogat majčinstvo putem gestacijske nositeljice.
Preimplantacijski genetski probir/preimplantacijska genetička dijagnoza (PGS/PGD) omogućuje proučavanje DNK jajnih stanica ili embrija kako bi se odabrali oni koji nose određene štetne karakteristike. Korisno je kada postoje prethodni kromosomski ili genetski poremećaji u obitelji, u kontekstu programa in vitro oplodnje.
Genomska tehnologija koja se brzo razvija koristi se za probir trudnoća u prvom tromjesečju na anomalije spolnih kromosoma. Preimplantacijski genetski probir/preimplantacijska genetička dijagnoza (PGS/PGD) omogućuje proučavanje DNK jajnih stanica ili embrija kako bi se odabrali oni koji nose određene štetne karakteristike. Korisno je kada postoje prethodni kromosomski ili genetski poremećaji u obitelji, u kontekstu programa in vitro oplodnje.
Preuzeto sa https://fertilitypedia.org/edu/diagnoses/gonadal-dysgenesis#/fertility
Slika preuzeta sa https://fertilitypedia.org/edu/diagnoses/gonadal-dysgenesis
